Genel Toksikoloji (Ders Notları)

Toksikolojinin Bölümleri

Zehir ve Zehirlenme

Zehirlerin Sınıflandırılması

Zehirlenme Tipleri

Zehirlerin Etkileri

Zehirlenme ve Zehirlilik Denemeleri

Doz-etki İlişkisi

Zehirliliği Etkileyen Faktörler

Toksikokinetik

Zehirlerin Etki Şekilleri

Zehirlenmelerde Sağaltım

Toksikolojinin Bölümleri

Klinik Toksikoloji

Forensik Toksikoloji

Analitik Toksikoloji

Biyokimyasal Toksikoloji

Ekonomik Toksikoloji

Çevresel Toksikoloji

İmmunotoksikoloji

Psikotoksikoloji

Zehir ve Zehirlenme

Canlının görevlerini bozarak zararlı olan maddeler zehir olarak nitelendirilir.

Her madde zehir olarak işlev görebilir.

NaCl, Su.

Bir zehirin etkisi ile fizyolojik faaliyetlerin bozulması ise zehirlenme olarak tanımlanır.

ZEHİRLERİN SINIFLANDIRILMASI

o   Kaynaklarına göre

o   Kimyasal yapılarına göre

o   Fiziksel özelliklerine göre

o   Farmakolojik/Toksikolojik özelliklerine göre

o   Analitik özelliklerine göre

Kaynaklarına Göre

Bitkisel

Hayvansal

Mineral

Sentetik

Enerjetik (Radyasyon vb.)

Kimyasal Yapılarına Göre

İnorganik (metaller)

Organo-metalik (alkil-civa)

Organik

Fiziksel özelliklerine Göre

        Gazlar (H2S)

        Buharlar (Karbon sülfür)

        Aerosoller (Pestisitler)

        Katı tanecikler

        Patlayıcı, parlayıcı ve çözücüler

Farmakolojik / Toksikolojik Özelliklerine Göre
(Etkiledikleri organ / doku / sisteme göre)

MSS uyaranlar: kafein, atropin, kokain, nikotin.

MSS deprese edenler: Alkoller, anestezikler, narkotik analjezikler (morfin).

Periferik etkili sinir zehirleri: Kürar

Protoplazma zehirleri: Asit, alkali, amonyak

Kas zehirleri: Nitrit, papaverin, dijital

Kan ve kan yapıcı organ zehirleri: CAP, CO, saponin.

Zehirlenme Tipleri                      

Klinik olarak dört alt bölümde incelenir:

o   Perakut: dk-2 gün

o   Akut: 3-14 gün

o   Subakut: 2-4 hafta

o   Kronik: 4 hafta>

Zehirlerin Etkileri

o   Yalın Zehirli Etkiler

o   Özel Zehirli Etkiler

o   Allerjik Tepkimeler

A. Yalın Zehirli Etkiler

Farmakolojik etkilerinin şiddetlenmiş şeklidir.

Görevsel/Fonksiyonel (toksikodinamik)

Öngörülen etkilerin abartılmış şekli (Doz fazlalığında olduğu gibi)

Biyokimyasal

vKan ve dokulardaki biyokimyasal değerlerde görülen değişiklikler (SGOT, SGPT düzeyindeki artış: KC hasarı)

Yapısal

Doku ve hücrelerde oluşan tahribat

Kendisi veya metaboliti yapabilir

En çok karaciğer ve böbrekte oluşur

B. Özel Zehirli Etkiler

Zehir veya metabolitinin DNA’ya etkisi ile oluşur.

Karsinojenik Etki

Mutajenik Etki

Teratojenik Etki

Karsinojenik Etki

DNA’daki yapısal bozukluk sonucu, hücrelerin yeteri kadar farklılaşamadan kontrolsüz çoğalmasıdır.

PAH (Benzopiren,Benzantrasen,Benzfenatren,

Dibenzantrasen) aflatoksin, nitrozaminler.

Başlama Dönemi (Initiation)

Irreversibl ve kısa sürelidir.

Gelişme Dönemi

Reversibl ve uzun sürelidir.

Tam (complete) karsinojenler

Mutajenik (Genotoksik) Etki

DNA da meydana gelen kalıcı değişiklikler.

Hasar büyük ise hücrede görevsel bozukluklar oluşur.

Gametlerdeki mutajenite sonucu kısırlık vb.

Teratojenik Etki

Maddelerin plasenta yolu ile yavruya geçerek şekil bozuklukları ve noksanlıklar oluşturması.

Tilodamid, fenitoin, benzimidazoller.

En kritik dönem gebeliğin ilk 1/3 aşamasıdır (özellikle 1. ay).

doza bağımsız,

insidens %10-15,

allerjik zemin,

C. Allerjik Tepkimeler

ØÖnceden maruziyet gereklidir.

ØMaddenin kendisi veya metaboliti antijenik özellik kazanır (hapten)

Øİkinci karşılaşmada antijen-antikor reaksiyonu şekillenir.

Tip I (Anaflaktik) Tepkime

IgE aracılık eder.

Mast hücreleri ve bazofil lökosit yüzeyindeki IgE’ler haptenle birleşirler ve DEGRANULASYON oluşur.

Sonuçta; PG,LT, histamin gibi yangısal mediatörler salgılanırlar.

Tip II (Sitolitik) Tepkime

IgG ve IgM aracılık eder.

Zehirli madde veya mateboliti kan hücrelerine veya damar endoteline yapışır.

üBurada bir protein ile birleşerek antijenik yapı oluşur, ve bunlara karşı antikor şekillenir.

Antijen-antikor reaksiyonu sonucunda ise:

Komplement sistem aracılığı

Fagositoz  :kan hücrelerinde yıkımlanma

Endotellerde tahribat :   purpura, makula papuller   döküntü, vaskulitis

Penisilin: Hemolitik anemi

Metildopa:

Otoimmun hemolitik anemi

Sülfonamid/kloramfenikol:

Granülositopeni

Aspirin/Tiazid/Fenilbutazon:

Trombositopenik purpura

Tip III (Arthus) Tepkimeler

ØIgG rol oynar.

Yoğun antijenik madde alımı sonrasında antijen-antikor kompleksi damar endotelinde çöker.

Hücreler için yıkımlayıcı etki oluşur (serum hastalığı), başlıca semptomlar:

Ürtikerli deri döküntüleri

Lenfadenopati ve ateş

Eklem yangısı

Sülfonamidler, penisilinler, iyodürler, antiepileptik ilaçlar serum hastalığına neden olabilir.

Tip IV Tepkimeler
 (gecikmiş aşırı duyarlılık)

Makrofajlar ve T-lenfositler aracılık eder.

Duyarlı hücreler antijen ile karşılaştıklarında lenfokin salgılar, bunun sonucunda:

Lokal yangı oluşur,

PMNL ve MN infiltrasyon şekillenir.

Temas Dermatit:

Antihistaminikler

PABA türevleri

Tuberkilin Testi

İdiyosinkratik Tepkimeler

Genetik noksanlık veya farklılık sonucu bir maddeye karşı gösterilen duyarlılık.

KC’de N-asetiltransferaz noksanlığı:

lYetersiz asetilasyon

Glukuroniltransferaz noksanlığı:

lGlukuronik asit ile birleşip atılamama

Sitokrom P-450 noksanlığı

Methemoglobin redüktaz noksanlığı

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz noksanlığı:

Alyuvarlarda parçalanma.

Zehirler Arası Etkileşmeler

Toksikodinamik Etkileşmeler

Sinerjistik

Antagonistik

Farmakokinetik

Fizyolojik

Kimyasal

Toksikokinetik Etkileşmeler

Absorbsiyon

Biyotransformasyon

Dağılım

İtrah

Zehirlenme ve Zehirlilik Denemeleri

Ana madde veya metaboliti dikkate alınır.

Denemelerde Rat ve diğer memeliler kullanılır.

İnsanlar, kullanılan canlılara göre 10 kat dayanıklıdır.

                                                   En yüksek etkisiz doz

                                                   En küçük etkili doz

Doz-Yoğunluk-Etki ilişkisi     Belli bir etki oluşturan doz     

                                                   Zehirli doz

                                                    Öldürücü doz

Maddenin Kullanım Amacı ve
Maruziyet Süresi Dikkate Alınarak

o   Akut Zehirlilik Denemeleri

o   Sub-akut Zehirlilik Denemeleri

o   Kronik Zehirlilik Denemeleri

o   Karsinojenite/Teratojenite/Kalıntı Denemeleri

1. Akut Zehirlilik Denemeleri

ÖD50 (LD50) tayini:

En az iki türde, iki farklı uygulama yolu ile yapılır.

Büyükbaş hayvanlarda ciddi zehirlenme etkisi belirene kadar doz arttırılır, ortalama değer olarak elde edilir.

Lokal/parenteral uygulamalarda lokal etkinin belirlenmesi:

Deri, göz vb. bölgelerdeki etkiler incelenir.

2. Sub-akut Zehirlilik Denemeleri

ÄRatlarda ve köpeklerde, 3 farklı dozda günlük uygulamalarla 3 ay boyunca yapılır.

ÄBiyokimyasal, performans ve histopatolojik bulgular değerlendirilir.

3. Kronik Zehirlilik Denemeleri

Süresi dışında sub-akut denemelere benzer.

Ratlarda 1-2 yıl, köpeklerde 6 ay, üçüncü bir türde 6 ay boyunca uygulama yapılır.

Karsinojenik ve mutajenik etkiler incelenir.

4. Karsinojenite / Teratojenite / Kalıntı Denemeleri

Hayat boyu uygulama yapılır (ratlarda 2-2.5 yıl).

Teratojenite: Annede toksik olmayan iki farklı doz, tavşan ve ratlarda gebeliğin ilk 1/3’ünde uygulanır.

Kalıntı: En az üç nesil uygulama yapılır.

Doz-Etki İlişkisi

Maddelerin dozunun arttırılması Etki Şiddetinin ve Süresinin artmasına yol açar.

2 kat doz, 1.6 kat etki

4 kat doz, 2.3 kat etki

 Benzer etkileşim etki süresi içinde geçerlidir.

Kademeli Doz-Etki İlişkisi

Kuvantal Doz-Etki İlişkisi

A. Kademeli Doz-Etki İlişkisi

Etkinin şiddeti işgal edilen reseptör sayısı ile orantılıdır.

Elde edilen grafik hiperbolik tarzdadır.

Bu grafik logaritmik olarak değerlendirildiğinde Sigmoid bir eğri oluşur.

Bu eğrinin orta kısmı (%16-84) düz tarzdadır, ve bu kısım ÖD50’nin eğimini göstermek için kullanılır.

B. Kuvantal Doz-Etki İlişkisi

HEP yada HİÇ prensibi olarak bilinir.

Kimyasal bir maddenin belli bir dozu etkiyi ya oluşturur yada oluşturmaz.

Pik etkinin oluştuğu tek bir doz vardır.

Zehirliliği Etkileyen Faktörler

Maruz Kalma ile İlgili Faktörler

Zehirle İlgili Faktörler

Canlı ile İlgili Faktörler

A. Maruz Kalma ile İlgili Faktörler

Maruz Kalma Yolu

Solunum, GİS, deri, parenteral yol vb.

üYangılı-hasarlı deri

Taşıt maddenin özelliği

Tek veya Tekrarlanarak Maruz Kalma

Bölünmüş dozlarda alım kronik etki açısından daha etkilidir.

Küçük miktarlarda sürekli alım, o maddeye karşı direnç oluşumuna yol açabilir (Arsenikofat).

Veriliş Zamanı

BT’ye giren enzim sistemleri, uyku ve beslenmeye bağlı gün içi (Sirkadyen) ritim gösterir.

Uyku ilaçları gün içinde sakinleşme, gece ise uyku hali oluşturur.

Ratlar gece beslenir, midenin doluluğu emilimi geciktirir.

B. Zehirle İlgili Faktörler

Doz

Zehir-İlaç farkının esas ayrım noktasıdır.

Zehirlilik etki noktasındaki miktar ile ilişkilidir.

Zehirli Doz: Toksikasyon yapan, ancak ölüm oluşturmayan doz seviyesidir.

Öldürücü Doz:

En küçük (ÖD50)/medyan öldürücü doz

En büyük (ÖD100)/fatal doz.

Zehirli Madde Etkisinin Seçiciliği

Biyotransformasyon ve canlının fiziko-kimyası ile ilişkilidir.

Malation böceklerde daha toksiktir

(insanlarda BT’si hızlıdır).

Böceklerde birim ağırlık için yüzey alanı daha büyüktür.

CCl4, karaciğer için daha zehirlidir.

DDT, zayıf hayvanlarda daha zehirlidir (kilolu bireylerde yağ dokuda birikir).

Farmasötik Şekil ve Taşıt Madde

Maddenin katı veya sıvı formülasyonda olması,

Sıvı formdaki maddeler GİS ten çabuk emilir.

Hayvansal yağlarla hazırlanan çözeltiler, mineral yağlara göre daha toksiktir.

Kullanılan taşıt maddenin miktarı veya aktif maddenin yoğunluğu emilimi etkiler.

Zehirin Fiziksel ve Kimyasal Özelliği

Kimyasal Özellik:

Sarı ve beyaz fosfor zehirlidir, ancak kırmızı fosfor zehirsizdir.

Hazırlanış şekli

Çözücüsü

Solvasyon durumu

Partikül büyüklüğü

Değerliliği

Sayısal olarak küçük değerlikli olanlar daha zehirlidir     (As:  -3, +3, +5).

İzomer Şekli (D izomer daha aktiftir).

C. Canlı ile İlgili Faktörler

§Tür

DDT böcek kutikulasından emilir ancak memelilerde deriden ve GİS’ten emilmez.

Zehirler tek midelilerde daha çabuk emilir.

Ancak metalik zehirler ruminantlarda daha toksiktir.

Tavşanlar oral olarak alınan atropine dayanıklıdır (KC’de atropinaz bulunur).

At ve ratlar eğrelti otuna daha duyarlıdırlar.

Eğrelti otunda bulunan tiaminaz, tiamini yıkımlar.

Sığırlar tiamini GİS’de sentezlerler ancak atların eksojen alması gerekir.

TOKSİKOKİNETİK

1. Emilim/Absorbsiyon

Etkinin görülebilmesi için:  

Etki yerine, eşik düzeyin üzerinde birikim,

Uygulama yerinden absorbsiyon (emilme)

Kan dolaşımı ile diğer bölgelere dağılması gerekir.

Zehirler, etki bölgelerine biyolojik membranlardan geçerek ulaşırlar.

Lipid/su partisyon katsayısı büyük ve non-iyonize olan maddeler  kolay geçiş yaparlar.

Basit (pasif) Difüzyon

Fizik kurallara göre olur

(Fick kanunu-birinci derece kinetiği)

Geçişin yön ve hızını, konsantrasyon farkı belirler.

Lipid/su p.k. büyük olan  ve non-iyonize ilaçlar daha rahat geçer.

Aktif (etkin) Transport

Konsantrasyon ve elektrokimyasal engele rağmen enerji harcanarak yapılır.

Moleküllerin taşınmasında “carrier”/taşıyıcılar (kompetisyon) rol oynar.

İlaç yoğunluğu belli bir eşik değeri geçtiğinde taşıma mekanizması doyurulur (Sıfır derede kinetiği).

Dinitrofenol, florür ve florizin ATP sentezini engeller.

Kolaylaştırılmış Difüzyon

Geçiş yönü konsantrasyon farkına göre olur ancak taşıyıcılar rol oynar.

Doygunluk söz konusudur, enerji harcanmaz.

Glukozun GİS’ten emilimi ve alyuvarlara/MSS’ye girişi.

Pinositoz (Endositoz)

Yüksek molekül ağırlıklı/kolloidal maddeler.

Reseptör Aracılı Endositoz

Bazı maddeler (insülin gibi peptid hormonlar, antikorlar gibi doğal makro moleküller) kendilerine özgü reseptör ile birlikte hücre içine alınırlar.

Fagositoz

Zehirlerin GİS’ten Emilimi

Midenin doluluğu emilimi geciktirir, mide boşken emilim artar.

ANTU, boş mideyi irrite eder, kusma oluşur, emilimi dolu midede gerçekleşir.

GİS emilimi yeni doğanlarda yüksektir.

İshal ve konstipasyonda emilim azalır.

Zayıf asidik maddeler mideden,

Zayıf bazikler ise barsaktan iyi emilir.

2. Dağılım

Oral-Emilim-Karaciğer-Dağılım

Parenteral-Sistemik dolaşım-Dağılım

Maddelerin dağılımları biyolojik membranlardan geçebilme ve organlara olan ilgilerine göre değişim gösterebilir.

Kalp glikozitleri, kalp kasında plazmaya göre 30 kat fazla birikir.

OCİ, poliklorobifeniller yağ dokuda birikir.

Zehirler genelde plazmada dağılır ve plazma proteinlerine bağlanır.

Albümin: Asidik grup taşıyan bağlanır (sülfonamidler, penisilin, aspirin, bilurubin vb).

Alfa-1-glikoprotein: Bazik maddeler bağlanır.

SSS’ye Geçiş

SSS, kitlesine göre en fazla kanlanan organdır.

Tüm vücuda göre kitlesi %2, kanlanma oranı%16 /dk.

Beyin kapillerlerinin permeabiliteleri farklıdır

Kan-beyin bariyeri.

Kan-Beyin Bariyerini Oluşturan Faktörler

1. Kapillar endotelleri arasında porus bulunmaz.

2. Endotelin altındaki bazal membran deliksizdir.

3. Beyin kapillerleri, tek sıra astrosit hücrelerden oluşan bir glia tabakası bulunur.

Astrositler ayrıca bazı enzimler içerir (MAO).

4. Beyin kapiller endotelinde pinositoz etkinliği düşüktür.

Yeni doğanlarda gelişmemiştir.

Sekestrasyon ve Dokuda Depolanma

Sekestrasyon; hücre içi/dışı yapılara sıkıca bağlanıp depolanma olgusudur.

İlaçlar, sekestrasyon sonucunda dokular arasında eşit olmayan bir tarzda dağılır.

Sonuçta terapotik/yan tesir uzar.

Rezervuar büyük ve çabuk oluşuyorsa terapötik etkinlik uzar.

Akridin türevleri ve atebrin; karaciğer ve kas gibi çekirdekten zengin organlarda,

Kısa/çabuk etkili barbütüratlar (tiopental); SSS ve adipoz doku gibi lipidden zengin yapılarda,

Arsenik ve griseofulvin keratinize dokularda (tedavi etkinliğini arttırır),

OCI (DDT, aldrin, dieldrin) vücut yağlarında,

Tetrasiklinler, Ca içeriği zengin dokularda toplanırlar.

Redistrüpsiyon

Aşırı liposolübl ilaçlar (genel anestezik, tiopental),IV kullanımda:

Önce bol kanlanan organlarda (kalp, karaciğer, beyin, böbrek)

Sonra, daha geniş hacmi olan adipoz dokularda toplanır.

Kurşun; önce karaciğer, böbrek ve alyuvarlarda sonra kemikte toplanır.

İyon Tuzağı Fenomeni

Pasif difüzyona elverişli membran ile ayrılmış iki kompartmanda, bir ilacın denge halindeki konsantrasyonu, pH farkı varsa eşit değildir.

Bazik maddeler, parenteral uygulamalarda dahi, mide sıvısında toplanır.

Asit nitelikli madde toksikasyonlarında idrar bazikleştirilir (sistemik bazikleştirici: bikarbonat).

Dağılım Hacmi

Belirli bir yol ile (IV) verilen ilacın,

Plazmada bulunan miktarına eşit konsantrasyonda dağılması mümkün olan ilaç hacmidir.

Vd = A/C (doz/konsantrasyon)

Vd’nin büyüklüğü:

Sekestrasyon

Tüm vücuda dağılım

Yarılanma ömrü ve etki süresinin uzun olması anlamına gelir.

3. BİYOTRANSFORMASYON

Maddelerin vücuda girdikleri andan itibaren enzimlerin etkisi ile uğradıkları kimyasal değişiklikler.

Daha az etkili/etkisiz bileşikler oluşur (detoksikasyon).

Biyotranformasyon sonucunda biyoaktivasyonda oluşabilir

kodein/metilmorfin – morfin,

difenoksilat – difenoksin).

Kloroform-fosgen

Fazla toksik bileşiklerde oluşabilir

letal sentez

metil alkol – formaldehit – formik asit.

Etkisiz bir madde etkili bir hale gelebilir

(ön ilaç, pro-drog, inaktif prekürsör).

Aflatoksin-epoksi türevi

Malation-paration

Malaokson-paraokson

Biyotransformasyon sonucu maddelerin metabolitleri (aktif/inaktif) oluşur.

Biyotransformasyon sonucu maddelerin etkinlikleri ve toksikokinetik özellikleri değişir:

Daha fazla iyonize olabilen gruplar oluşur.

Liposolübiliteleri azalır.

Daha polar hale gelirler.

Suda çözünürlükleri artar.

İtrahları kolaylaşır.

Metabolitlerin yarılanma ömrü kısalır.

Sanal dağılım hacmi azalır

Kedilerde UDP-glukuronil transferaz enzimi yoktur.

Köpeklerde asetil transferaz etkinliği düşüktür.

Kloromfenikol, simetidin, Cd, Hg, CCl4 gibi maddeler Mikrozomal enzim etkinliğini azaltır.

Deney hayvanlarında ME etkinliği çok yüksektir.

Yaşlılarda ve gençlerde ME etkinliği çok düşüktür.

4. ATILIM

İlaçlar (akti/Metabolit) öncelikle böbreklerden, karaciğerden ve akciğerden atılırlar.

Böbreklerden İtrah

A. Glomeruler Filtrasyon

Çok hızlı bir şekilde meydana gelen pasif diffüzyon olayıdır.

Sadece serbest ilaç molekülleri glomerüler filtrasyona uğrar.

Albumin, filtrata geçmediği için bağlı ilaç filtrasyona uğramaz.

Lipofilik olmayan (lipid/su p.k küçük)  ve non-iyonize molekül oranı düşük olan ilaçlar tubul boşluğunda kalarak idrarla atılırlar

Glomeruler kan akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma düzeyi ile ters orantılıdır.

B-Tubuler Salgılanma

Aktif transport olayıdır, ve proksimal tubullerde meydana gelir.

Bağlı ilaç fraksiyonları da tubuler salgılanmaya uğrar.

Propenesid; penisilinler, sefalosporinler, tiazidler vb. asidik ilaçların itrahını azaltır.

ATP sentezini engelleyen maddeler (2-4 dinitrofenol) tubuler salgılanmayı engeller.

C- Tubuler Reabsorbsiyon

İlaçların itrahını azaltmaya çalışan bir olaydır.

Peritubuler kan damarlarındaki ilaç konsantrasyonu tubul lümenindeki filtrat içerisindeki konsantrasyonundan yüksektir.

Konsantrasyon farkı nedeniyle, peritübüler kapillere doğru pasif diffüzyon ile oluşur.

İdrarın asitleştirilmesi, asit nitelikli maddelerin reabsorbsiyonu artırır, itrahını ise azaltır.

İdrarın bazikleştirilmesi, asit nitelikli maddelerin reabsorbsiyonu azaltır , itrahını ise artırır.

İdrar pH’sı;

insan ve etçillerde asidik (5.5 – 7.5 / 5.5 - 7.0)

otçullarda  baziktir (ruminant 7-8 ; at 7.0)

Diğer Atılma Yolları

o   Süt içine itrah.

o   Süt plazmaya göre daha asidiktir (pH 6,35-7,65)

o   Plazmadan süte geçiş pasif diffüzyon ile olur.

o   Bazik maddeler için en önemli itrah yoludur.

ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ

Etki, zehirin fiziksel/kimyasal nonspesifik bir özelliğine bağlı olabilir

Dağlayıcı asit ve alkali maddeler.

Uçucu genel anesteziklerin MSS’ye geçişi.

Enzimlerin aktivasyonu/inhibisyonu.

TOFİ, AkE etkinliğini önler.

TKalp glikozitleri, kalp kasında Na,K ATPaz’ı inhibe eder.

Zehir, antimetabolit olabilir.

Varfarin vb. oral antikoagulanlarÞVit. K

Hücre zarındaki Aktif Transport  sistemlerinin inhibisyonu/aktivasyonu.

Tiyosiyanat ve perklorat tiroid bezine İyot alımını önler.

Eksitabl hücrelerde transmembranal iyon kanallarının açılması/kapanması

Na veya Ca kanallarının açılması®eksitasyon

K veya Cl kanallarının açılması®inhibisyon

Tetradoksin, Na kanallarını engeller.

Striknin, glisin-glisin reseptörü-klor kanallarını engeller.

İnaktif durumda olan bir maddenin aktif hale getirilmesi veya açığa çıkarılması veya tersi.

Efedrin, amfetamin adrenerjik uçlarda depolardaki noradrenalini açığa çıkarırlar.

Kürar morfin, atropin, venomlar, mast hücrelerini etkileyerek otokoidleri açığa çıkarır.

Şelasyon

Metaller, enzimlerin –SH gruplarını bağlar.

Metabolizmaya Etki

Aflatoksin ve okratoksin, şeker ve yağ metabolizmasını önler.

Yağlar karaciğerde toplanır, glikoz metabolizması bozulur.

Hormonal etki

Zearelenon ve Genistein, östrojen benzeri etki oluşturur.

 Aktif Oksijen grupları oluşturma

Paraquat, paraokson (O-, ClO, H2O2)

Zehirlenmelerin sebepleri

Doğal kaynaklı Zehirler

İnsan Faaliyetleri Sonucu Oluşan Zehirler

A. Doğal Kaynaklı Zehirler

Zehirli Bitkiler

o   Hayvanların aç kalması

o   Sürekli ahırda tutularak kuru yemle beslenmeleri

o   Yöreye yeni getirilen hayvanlar

o   Tütün

o   Yüksük otları

o   Zakkum

o   Baldıran                 Alkoloidler,  glikozitler,  saponin,  solanin    

o   Acı çiğdem

o   Karamuk

o   Atropa belladona

Madenler

Flor ihtiva eden topraklar ve sular

Selenyum biriktiren bitkiler

Bakır ve Molibden içeren bitkiler

B. İnsan Faaliyetleri Sonucu Oluşan Zehirler

Endüstriyel Kirlenme:

Pestisitler:

İnsektisitler

Fungusitler

Yabani ot ilaçlar

 Zehirli Maddeler:

Metal bileşimli boyalar

Motor yağları

Deterjanlar

 İlaçlar:

Hatalı ve dikkatsiz uygulamalar, doz aşımı halleri

Besin ve Su:

Uygun depolanmayan yemlerde mikotoksinler oluşur

İçme kullanma suları nitrat ve sanayi atıkları ile kontamine olabilir.

 Kimyasal Savaş maddeleri

Sinir gazları (sarin, tabun, somon), fosgen, hardal gazı.

Zehirlenmelerde Tanı

Olayla İlgili Soruşturma

Klinik Belirtiler

Patolojik Bulgular

Laboratuar Analizleri

Olayla ilgili Soruşturma

Hayvanın barınağı ve gezindiği yerler,

Yem ve su,

Uygulanan ilaçlar,

Çevre koşulları,

Klinik Belirtiler

Bazı tipik/patognomik belirtiler dışında genel nitelikler yansıtır.

Anemi:Cu, Pb, Cd, Mo, Tl, aflatoksinler.

Çırpınmalar: Cu, Pb, P, tuz, Cn, nitrat-nitrit, Striknin, Etilen glikol, Kafein, OCİ, OFİ.

Felç: Cu, Se, CO, Cn, Nikotin, P, OFİ, tuz.

Kan işeme: Cu, Pb, Tanen, Kumarin.

Kanın kırmızı-pembe renk alması: Cn, CO.

Kas seyirmesi: Tuz, fenol, atropin, OCİ, OFİ.

Körlük: Arsanilik asit, benzoik asit, Pb, Hg, Mo, Se, tuz, aflatoksin, ergot, metil alkol.

Peklik: opioitler, tuz, tanen, ergot, Pb.

Myosis: OFİ, karbamat insektisitler, karbamil kolin.Mydriasis: Atropin, striknin, yılan zehiri, barbitüratlar.

Sarılık: As, Cu, P, aflatoksinler, CCl4, Fenotiazin.

Topallık: Kumarin ve türevleri, F, Se, Mo.

Patolojik Bulgular

Olayı tanıtacak ölçüde özel değildirler.

Otopside hiçbir lezyonun görülmemesi bile pek çok toksik maddeyi ihtimal dışı bırakması açısından önemli bir bulgudur.

Deri ve mukozadaki renk değişimleri dikkate alınır:

Sarılık→karaciğer hasarı:Fosfor

Pembe-kırmızı renk→Cn, Co

Kahverengi→klorat, nitrat-nitrit.

Karın boşluğu, ve mide-barsak içeriği kontrol edilir:

Bakır tuzlar→yeşilimsi-mavi

Pikrik asit ve Nitrik asit→sarı

Sülfürik asit→koyu siyah

Krom bileşikleri→sarı-yeşil.

Midede yenilen bitki ve bitki parçacıkları gözlemlenmeye çalışılır.

Asit ve alkaliler, ağır metaller, saponin, fenoller→GİS’te şiddetli irkilti ve yangı

Karaciğer ve Böbrek kontrol edilir:

KC→Ağır metaller, P, aflatoksin, katran, parafin tanen, pamuk tohumu.

Böbrek→Sülfonamidler, tanen, okzalat, okratoksin,

Çizgili Kaslarda:

Kumarin→Şiddetli kanamalar

Pb→Sarılık

Otopsi bulguları, histopatolojik bulgular ile desteklenmelidir.

Laboratuar Analizleri

Gerekli durumlarda

Yem ve su örnekleri

Mide-barsak içeriği

Kusmuk

Kan

İdrar

Organ ve doku örnekleri alınarak incelenir.

Marazi maddelerde hekimin kuşkulandığı maddeler açısından analizler yapılır.

kuşkulanılan bir zehir yok ise:

Gönderilen numuneler 5-6 kısma bölünür.

Bunlardan bir tanesi ŞAHİT olarak alı konur.

İlkel muayene (renk, koku, pH vb.)

Uçucu zehirler

Uçucu olmayan zehirler

Diyaliz veya iyon değiştirici reçine ile ayrılabilen zehirler

Özel ayırma teknikleri gerektiren zehirler

Mineral maddeler açısından değerlendirilir.

Marazi madde Alma ve Gönderme

Kadavranın kokuşması çoğu zehirin tespiti için kullanılacak metodu engellemez ancak örneklere katılacak prezevatif maddeler bazı zehirlerin tespitini engelleyebilir.

Örnekler mümkün olduğunca herhangi bir madde katılmadan gönderilmelidir.

En sık tercih edilen koruyucu maddeler:

Soğuk zincir

% 96 Etil alkol        Etil alkol, Metil alkol, CO, Cn,Fenol HARİÇ

% 4 Formaldehit

Cn→% 1.4’lük süblime çözeltisi

Kanda mHb→ Fosfat tampon (pH 6.6)

Kullanılan koruyucu madde tutanak da belirtilmelidir.

Analiz için alınan numuneler (doku, organ, içerik):

Ayrı ayrı kaplara konularak ağızları kapatılır.

Etiketlenir

Mühürlenir

Durum Raporu

Zehirlenmenin özgeçmişi

Bitki florası

Sanayi tesisleri

Hayvana uygulanan ilaçlar

Otopsi bulguları

Zehirlenmenin tipi

Ölen hayvan sayısı

Sağaltım için yapılan uygulamalar

Adli bir durum var ise tutanak eklenir

Soğuk zincirde gönderilir

Marazi madde almak için kullanılacak kaplar:

Önce iyice yıkanmalı

Sonra, H2SO4+bikromat çözeltisinden geçirilmelidir

5 gr Potasyum bikromat+5 ml su+ ad 100 ml H2SO4

Doku, organ, tükürük, mide-barsak içeriği→250 gr

Kan, serum→50-100 ml

ZEHİRLENMELERDE SAĞALTIM

Temel sağaltım stratejisi dört alt başlıkta incelenir

Absorbsiyonun engellenmesi

Sistemik antidot uygulaması

Atılımın hızlandırılması

Fizyolojik fonksiyonların sürekliliğinin sağlanması

ABSORBSİYONUN ENGELLENMESİ

Deriye bulaşmalarda bol su ile yıkama,

Kusabilen canlılarda kusturma,

Apomorfin, İpeka, CuSO4, ZnSO4, Tuz,

Midenin yıkanması,

Tutucu maddeler (universal antidot),

Sürgütler,

Tuzlu sürgütler: OFİ

Yağlı sürgütler: Suda çözünen maddeler ile oluşan zehirlenmelerde.

SİSTEMİK ANTİDOT UYGULAMASI

Çözünmeyen bileşiklerin oluşturulması amaçlanır.

ATILIMIN HIZLANDIRILMASI

Böbreklerden itrah arttırılmaya çalışılır.

FİZYOLOJİK FONKSİYONLARIN SÜREKLİLİĞİNİN SAĞLANMASI

Özel Antidotlar

Sistemik antidotların başlıca etki şekilleri

Zehirli madde ile birleşip etkisiz hale getirmek:

Arsenik→Dimerkaprol

Kurşun→Ca-Na2-EDTA

Zehirli maddelerin zehirsiz metabolitlere dönüştürülmesinin hızlandırılması:

o   Siyanürün tiyosiyanata dönüştürülmesi

o   Önemli reseptörler için zehirle yarışmaya girmek:

o   Varfarin→Vit.K

o   Zehirin etkisine aracılık eden reseptörleri bloke etmek:

o   AkE→Atropin

ANTİDOTLAR

o   Fizyolojik antidotlar

o   Farmakolojik antidotlar

o   Kimyasal antidotlar

1. FİZYOLOJİK ANTİDOTLAR

 Farklı reseptörleri etkileyerek zıt yönde etki oluştururlar.

Çırpınma yapıcı maddeler (Striknin, Klorlu hidrokarbonlar)→Diazepam, ksilazin, barbitüratlar.

Damar daraltıcılar→Nitrit, papaverin vb vazodilatörler.

2. FARMAKOLOJİK ANTİDOTLAR

Zehirin etkilediği reseptöre karşı yarışarak etkinin önlenmesini sağlarlar (Aynı reseptöre karşı kompetisyon).

AkE etkinliğini önleyen ve muskarinik maddeler→ATROPİN

Sempatomimetik vazodilatörler (efedrin, fenilefrin)→a-adrenerjik blokörler (fentolamin).

3. KİMYASAL ANTİDOTLAR

Zehirli maddeyi, zehirsiz hale çevirirler.

Zehirli metabolite dönüştürülmesini önlerler.

Sonuçta oluşan maddenin atılımını çoğaltırlar.

Metil alkol→Antidotu etil alkol’dür.

(alkol/aldehit dehidrojenazın afinitesi etil alkole daha yüksektir, böylece metil alkolün formaldehit ve formik aside dönüşümü yavaşlar.

Bazı Antidotlar, Zehirin Biyotransformasyonunu Hızlandırır

Siyanür+tiyosiyanat    Rodanaz     tiyosiyanat (zehirsizdir)

Na-tiyosülfat reaksiyonu hızlandırır.

Arsenik/Civa→Dimerkaprol

Pb, Hg, Cr, Fe→Ca,Na2-EDTA

Atılımın Hızlandırılması

Kendisi veya metabolitleri idrar ile atılan maddeler için:

İdrar pH’sının değiştirilmesi ve zorunlu diüresiz

Özellikle zayıf bazik (pKa 7-10.5)

                  zayıf asidik (pKa 3-7) ilaçlar için:

Asitleştiriciler: Amonyum klorür, askorbik asit, metiyonin, su.

Alkalileştiriciler: NaHCO3, Na-laktat.

Diüretik: Furosemid.

Zehirlenmelerin Sağaltımında Kullanılan Başlıca Antidotlar

 Analeptikler:

Kafein

Niketamid

Doksapram

 Adsorbanlar:

Aktif kömür

Üniversal antidot

Kaolin

Antasidler:

MgO

MgOH

CaCO3

Kireç Suyu

 Antihistaminikler:

Difenhidramin

Dimenhidrinat

Antazolin

 Hipnotik-Sedatif İlaçlar:

Diazepam

Fenobarbital

Guaifenezin

Ksilazin

  Glukokortikoidler:

Kortizon asetat

Prednizon ve Prednizolon

Deksametazon

 Diüretikler:

Furosemid

 Emetikler:

Apomorfin

CuSO4

ZnSO4

NaCl

İpeka

Ksilazin

Narkotik Antagonistler:

Nalokson

Nalorfin

Diprenorfin

Levallorfan

Parasempatomimetikler:

Neostigmin

Fizostigmin

Pilokarpin

 Parasempetolitikler:

Atropin

 Sempatolitikler:

Adrenalin

Efedrin

 Sindirim Kanalında Kimyasal Çöktürücüler:

KMnO4

İyot

Tannik asit

Sistemik Alkalileştiriciler

 NaHCO3

Ringer çözeltisi

Trometamin

 Sistemik Asitleştriciler:

Amonyum Klorür

Fizyolojik tuzlu su

 Diyaretikler/Sürgütler:

 NaSO4

 MgSO4

Hint yağı

Sıvı parafin

 Antidiaretikler

Bizmut tuzları

Difenoksilat

 Antispazmolitikler

 Meperidin

 Metantelin

  Diğer İlaçlar

Askorbik asit

Digoksin

Dimerkaprol

Ca-Na2 EDTA

Kalsiyum glukonat

 Vit K

Sodyum Nitrit-Sodyum tiyosulfat

C. Canlı ile İlgili Faktörler

 Tür

DDT böcek kutikulasından emilir ancak memelilerde deriden ve GİS’ten emilmez.

Zehirler tek midelilerde daha çabuk emilir.

Ancak metalik zehirler ruminantlarda daha toksiktir.

Tavşanlar oral olarak alınan atropine dayanıklıdır (KC’de atropinaz bulunur).

At ve ratlar eğrelti otuna daha duyarlıdırlar.

 Eğrelti otunda bulunan tiaminaz, tiamini yıkımlar.

Sığırlar tiamini GİS’de sentezlerler ancak atların eksojen alması gerekir.

Yaş

Çok genç ve yaşlılar toksikasyonlara daha duyarlıdır.

Letal sentez/ön-ilaç durumu var ise durum tersine döner.

PAH (Polisiklik Aromatik Hidrokarbonlar) ve metoksifluranda olduğu gibi.

Vücut Ağırlığı

Madde dağılım göstereceğinden kilolu canlılarda etki yerindeki düzey azalır.

Yağlı hayvanlarda DDT daha az toksiktir.

Cinsiyet

Erkeklik hormonları mikrozomal enzim etkinliğini (indüksiyon)/sentezini arttırırken, dişilik hormonları azaltır.

Ana madde/letal sentez

Dişilerde yağ oranının yüksekliği toksikasyon derecesini etkiler.

Gebelik ilerledikçe; Plazma proteinlerinin düzeyi azalır.

Fötal dolaşım, dağılım hacmini genişletir/arttırır.

Kalıtım

Hastalık/Sağlık Durumu

Absorbsiyon, Biyotransformasyon ve Atılım organlarındaki fonksiyonlar etkilenir.

Özellikle karaciğer, böbrek

Nefrozda; albümin kaybı oluşur.

Hipertiroidizm’de kalpte Beta reseptör sayısı artar.

Beslenme

Enerji ve proteince yetersiz beslenme

Yağlı besinler (DDT, OCİ)